在肝细胞癌（HCC）的研究中，T细胞耗竭被认为是长效治疗反应的主要障碍。因此，研发能够有效控制肿瘤生长并同时增强免疫活性的药物显得尤为重要。近期，复旦大学的研究团队，包括史颖弘、刘卫仁和Zheng Tang，发布了一项重要研究，题为“Targeting HMGB2 acts as dual immunomodulator by bolstering CD8+ T cell function and inhibiting tumor growth in hepatocellular carcinoma”，该研究发表在《Science Advances》期刊上（影响因子117），并由人生就是博-尊龙凯时支撑的科研设备助力。这项研究通过单细胞测序（scRNA-seq）技术发现HMGB2+CD8+ T细胞与免疫耗竭和抗PD-1治疗的耐药性存在显著关联。为了识别与T细胞耗竭相关的新分子，研究人员利用人类和小鼠的单细胞RNA测序数据分析，揭示了HMGB2通过双重机制促进HCC进展，包括影响效应T细胞（TEFF）及癌细胞。

人生就是博-尊龙凯时致力于为该研究提供单细胞测序技术服务，助力深入了解肝癌的分子机制。研究的背景显示，原发性肝癌（PLC）是全球第六大常见癌症，同时也是导致癌症相关死亡的第三大元凶。尽管手术切除能够改善早期和中期患者的生存率，然而超过一半的患者在确诊时已处于局部晚期或远处转移。近几年，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期肝细胞癌的治疗中展现出巨大潜力，但由于肿瘤异质性和免疫逃逸，药物耐药性依然是面临的一大挑战。这种情况下，研发同时靶向肿瘤细胞和增强免疫反应的药物尤显重要。

研究发现，高迁移率族蛋白B2（HMGB2）在肝癌的肿瘤微环境中发挥着重要作用。通过单细胞RNA测序，研究人员确定HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭及抗PD-1治疗的耐药性相关。机制上，HMGB2通过影响CD8+ T细胞的功能和肿瘤细胞的活性反应，降低抗肿瘤效果。同时，研究者还发现，特定的HMGB2抑制剂—单宁酸1可以与PD-1抗体协同作用，有效抑制肿瘤生长并逆转T细胞耗竭。这表明，靶向HMGB2的治疗策略为肝细胞癌的应对提供了崭新的视角。

具体研究内容包括首先对人类和小鼠的肝癌组织进行单细胞转录组测序，以识别T细胞的多样性并聚焦与T细胞耗竭相关的基因hmgb2。接着，通过构建hmgb2条件敲除小鼠模型，探索HMGB2对T细胞功能及相关代谢途径的影响。此外，研究者运用多种方法深入分析HMGB2在肿瘤细胞中的机制如何影响免疫治疗的效果。

通过分析七个未经治疗的肝癌样本和四个正常肝组织，研究团队在高通量细胞分析中共鉴定出94928个细胞，并将其分类为多种细胞类型。针对细胞内在异质性，采用无监督算法识别出多个CD8+和CD4+亚群体。Umap分析显示，某些亚群主要聚集在正常肝组织，而肿瘤特异性的HMGB2高表达细胞主要集中于TEX亚群。这些发现表明，HMGB2+ CD8+ T细胞可能是肿瘤微环境中的重要亚群体，可能导致T细胞耗竭并促进肝癌的进展，同时也触发了免疫逃逸机制的建立。

进一步的实验结果显示，缺乏HMGB2的CD8+ T细胞具备更强的线粒体氧化磷酸化能力和效应功能，从而表现出更高的抗肿瘤效率。HMGB2缺失导致KEAP1/NRF2信号通路被激活，NRF2的表达随之上调，增强了CD8+ T细胞的线粒体功能，而HMGB2正是通过抑制此信号通路来降低T细胞的抗肿瘤能力。

在肿瘤细胞中，HMGB2的敲低则显示出增强IFN-γ反应的效果，两者结合，表明HMGB2在细胞层面抑制了T细胞的有效反应。因此，靶向HMGB2的策略可能会逆转HCC肿瘤微环境中的免疫抑制状态，从而促使抗肿瘤免疫力的增强。

总结而言，本研究揭示了HMGB2通过影响效应T细胞和肿瘤细胞的双重作用来促进HCC的进展，这为肝癌的治疗策略提供了新的思路，并强调了人生就是博-尊龙凯时在免疫治疗领域的重要影响。